Pourquoi certaines personnes tombent-elles plus malades que d’autres à cause du COVID ?

Les vaccins COVID-19 ont sauvé au moins un million de vies rien qu’aux États-Unis, mais pour de nombreuses personnes, une peur persistante demeure : si ou quand le coronavirus les frappe, à quel point sera-t-il mauvais ? Vont-ils se débrouiller avec un peu plus qu’un mal de gorge, ou cela les accablera-t-il de complications à long terme, peut-être même les amènera-t-il au seuil de la mort ?

Depuis que le SRAS-CoV-2 a commencé à prendre d’assaut le monde au début de 2020, le COVID-19 a fait six millions de morts et continue, selon l’Organisation mondiale de la santé. Et pourtant, la grande majorité des personnes qui ont contracté le COVID, soit environ 99 % des plus de 500 millions de cas confirmés, ont survécu à la maladie.

Alors pourquoi certaines personnes sont-elles si gravement touchées par le COVID alors que beaucoup sont à peine blessées ? L’âge et d’autres problèmes de santé augmentent le risque de maladie grave, mais une nouvelle étude suggère que ceux qui échappent aux pires symptômes peuvent également avoir le bon équilibre d’un type de cellule immunitaire appelé macrophages.

Les globules blancs présents dans tous les tissus, les macrophages, faisant partie d’un groupe de cellules appelées cellules myéloïdes, les protecteurs du système immunitaire, sont des guérisseurs. Ils sont cruciaux dans la réparation des plaies car ils sont transmis à une blessure pour aider le corps à se réparer. Ils attaquent également les envahisseurs, engloutissant et digérant tout ce qui ne semble pas appartenir au corps, des cellules mortes aux bactéries nocives. Ce mode d’attaque nous aide à rester en bonne santé, mais il semble également être un facteur dans les cas graves de COVID-19. Les preuves s’accumulent que de nombreux décès par COVID sont causés par une réponse hyperimmune : des macrophages déchaînés qui attaquent non seulement le virus, mais aussi notre corps, provoquant une inflammation excessive et endommageant les tissus cardiaques et pulmonaires.

Douam (à droite) et Kenney (à gauche) ont étudié les poumons qui semblent dériver ou se remettre facilement du SRAS-CoV-2 pour mieux comprendre pourquoi la plupart des gens survivent au COVID. Douam dit que le travail qu’ils “font ici est vraiment ascendant” et pourrait jeter les bases de futures stratégies d’immunothérapie.

Dans une étude publiée dans Cell Reports, une équipe de chercheurs des National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) de l’Université de Boston et de l’Université de Princeton a examiné pourquoi c’est le cas et a examiné l’impact du COVID sur ceux qui tombent gravement malades et chez ceux qui ne le font pas. . En étudiant les poumons qui semblent facilement dévier le SRAS-CoV-2 ou se remettre rapidement d’une infection, ils ont trouvé un ensemble de gènes qui déterminent si les cellules immunitaires montent une défense robuste ou deviennent voyous et mettent quelqu’un sous ventilateur. Les résultats pourraient aider les efforts visant à développer de nouveaux médicaments qui préparent mieux le système immunitaire à combattre le virus.

“Si vous pouvez comprendre pourquoi la plupart des gens sont protégés contre le COVID et comment leur corps les protège, alors vous pourriez exploiter ces connaissances pour développer des thérapies et d’autres avancées”, déclare Florian Douam, professeur adjoint de microbiologie à la faculté de médecine de l’université. BU qui a coordonné l’étude.

Pourquoi certains poumons sont-ils protégés contre le COVID ?

Après deux ans de maladie et d’échantillons, les scientifiques en savent beaucoup sur la façon dont le SRAS-CoV-2 est transmis et sur la façon dont notre corps réagit lorsque nous le contractons, mais il y a aussi beaucoup de choses qu’ils ne comprennent pas. Prenez les poumons : Nous savons que le COVID-19 peut laisser les poumons remplis de liquide et enflammés, parfois marqués par une septicémie. Mais la plupart de ce que l’on sait sur le COVID dans les poumons est basé sur des échantillons prélevés sur ceux qui sont morts de la maladie, et non sur ceux qui y ont survécu.

“Le poumon n’est accessible que lorsque le patient meurt”, explique Douam, qui travaille au NEIDL. “De toute évidence, vous ne pouvez pas demander à quelqu’un qui avait une maladie bénigne de dire:” Oh, donne-moi ton poumon. Contrairement aux échantillons d’autopsie pulmonaire de patients malades, les poumons de patients plus légers ou asymptomatiques sont beaucoup plus difficiles d’accès. Lorsque vous avez un poumon malade, vous obtenez un instantané de la maladie en phase terminale.”

Pour surmonter ce défi, Douam et l’équipe de recherche ont développé un nouveau modèle, une souris greffée avec du tissu pulmonaire humain et boostée avec un système immunitaire humain dérivé de cellules souches, pour surveiller les différentes étapes de l’infection par le SRAS-CoV-2 et le COVID-19. . 19 maladie. Douam dit que les souris avec du tissu pulmonaire humain, mais sans le système immunitaire humain, ne réagissent pas bien à l’infection : les tissus pulmonaires sont endommagés de la même manière que les personnes atteintes d’un cas grave de la maladie. Mais quand ils ont étudié des souris qui avaient aussi un système immunitaire humanisé, c’était différent. “Nous avons à peine vu des virus dans les poumons”, dit-il. « Le poumon était protégé. Nous avons donc posé la question : ‘Pourquoi le poumon est-il protégé ?’ Et c’est là que nous trouvons les macrophages.

“Les gènes qui définissent la protection”

Selon Devin Kenney, doctorant au laboratoire de Douam et auteur principal du dernier article, l’une des caractéristiques des poumons les plus gravement touchées par le COVID était le manque de diversité des macrophages. Ils étaient dominés par un macrophage pro-inflammatoire, les cellules qui répondent généralement aux virus et aux bactéries, appelées M1.

“Ils semblent conduire cette réponse hyperinflammatoire”, explique Kenney (MED’27), “et cela conduit à un état pathologique plus grave.”

Des particules de SRAS-CoV-2 peuvent être observées dans un macrophage dans le modèle de greffe de tissu pulmonaire humain. Image reproduite avec l’aimable autorisation de Douam et Kenney, prise en collaboration avec le Center for Electron Microscopy de la Harvard Medical School

En revanche, les systèmes immunitaires qui se sont mélangés à plus de cellules qui aident normalement à la réparation des plaies (M2 ou macrophages régulateurs) ont mieux résisté.

“Si vous avez une population plus diversifiée de macrophages contenant à la fois des macrophages régulateurs et inflammatoires, vous pouvez réguler plus efficacement les signaux qui entraînent les réponses antivirales, en les désactivant le cas échéant”, dit-il. “Ensuite, le système immunitaire peut éliminer le virus très rapidement et protéger les tissus.”

Les chercheurs ont lié cette réponse antivirale positive à un ensemble de 11 gènes qu’ils ont appelés “gènes définissant la protection”. En cas de résistance efficace, ces gènes ont travaillé plus dur, ou ce qu’on appelle la régulation à la hausse.

“Nous savons maintenant que les macrophages peuvent non seulement favoriser la protection des tissus pulmonaires”, explique Douam. “Nous connaissons également l’ensemble clé de gènes que ces macrophages doivent exprimer pour protéger les poumons.”

Ce qu’ils ne savent pas encore, c’est pourquoi certaines personnes peuvent utiliser un mélange diversifié de macrophages alors que d’autres ne le peuvent pas. C’est un objectif pour les études futures.

“Ce que nous faisons ici est vraiment en amont”, explique Douam. « Si vous pouvez approfondir vos connaissances et mieux comprendre les processus moléculaires qui favorisent la protection pulmonaire contre le COVID-19, une fois que vous aurez obtenu cette très bonne image d’ensemble de ce qui se passe, vous pourrez commencer à concevoir des stratégies potentielles d’immunothérapie.

Et c’est le but ultime de ce travail. Savoir que certains gènes sont essentiels dans la lutte contre le COVID fournit de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments. Avec l’émergence et l’implantation de nouvelles souches de coronavirus à un rythme rapide, dit Douam, il est important pour les scientifiques de trouver des alternatives aux médicaments qui ciblent le virus lui-même.

“Le virus, avec le temps, peut commencer à s’échapper de ces types de médicaments”, dit-il. “Ce n’est pas le virus lui-même qui vous rend gravement malade, c’est une réaction excessive du système immunitaire.”

Trouver des médicaments qui aident les patients à avoir une réponse immunitaire plus équilibrée pourrait “compléter la stratégie antivirale”.

Ce travail a été soutenu principalement par un fonds de démarrage de l’Université de Boston, une chaire de développement professionnel Peter Paul et les National Institutes of Health. Parmi les autres chercheurs impliqués dans la direction de l’étude figurent John H. Connor, professeur agrégé MED de microbiologie, Nicholas Crossland, professeur adjoint MED de pathologie et de médecine de laboratoire, et Andrew Emili, professeur de biologie et de biochimie au Collège des beaux-arts et des sciences. , ainsi qu’Alexander Ploss, professeur agrégé de biologie moléculaire à l’Université de Princeton.

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